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世界卫生组织2017年全球结核病报告解读:结核病治疗新药物和新的治疗方案
来源:省疾控中心结防所 2018年06月14日 浏览次数:22685 【打印】 【关闭】
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   1、研发中的新型化合物

   贝达喹啉:根据IIb期试验结果,世卫组织发布了关于2013年使用贝达喹啉治疗耐多药结核病的临时政策指导性意见。包括有条件建议使用贝达喹啉加强WHO建议的耐多药结核的长期治疗方案。在得到了更多有关使用贝达喹啉的证据之后,世卫组织于2016年召集了一个指导小组。本次审查的主要结果是保持相同的条件性建议,直到有的证据需要进行新的系统评价,或者是III期临床试验的结果可用。

   贝达喹啉作为MDR-TB短期疗程(6和9个月)治疗方案的一部分,与WHO推荐的现有标准治疗方法相比的安全性和有效性的III期STREAM试验目前正在进行第二阶段。该研究从2016年3月开始招募患者,预计将在2020年末得出首次结果。一项关于使用贝达喹啉治疗耐多药结核病儿童的研究正在菲律宾、俄罗斯联邦和南非实施。贝达喹啉也被用于全口服治疗方案的试验,并且已经开始对其在治疗药物敏感性结核患者治疗中的应用进行调查。

   迪拉马尼(Delamanid):研究在优化的背景方案(optimized background regime, OBR)上加用delamanid治疗成人MDR-TB的安全性和有效性的III期试验的随访阶段近期已结束。预计结果将在2018年公布。

   Delamanid+OBR治疗儿童MDR-TB的研究目前正处于I期和II期。根据对6-17岁耐多药结核病儿童和青少年队列进行的两项试验的结果,WHO更新了关于使用Delamanid的临时指南,并建议将其应用于这一年龄的人群。与贝达喹啉一样,Delamanid正被用于所有口服治疗方案的试验中。计划开展其应用于耐多药结核病接触者中以预防耐药结核病的研究。

   Delpazolid (LCB01-0371):Delpazolid是由LegoChem BioSciences开发的新型恶唑烷酮(oxazolidinone)。其在韩国于2017进入II期试验。

   GSK-3036656:GSK-3036656是一种由葛兰素史克开发的一种新的恶唑烷化合物(oxaborole compound)。I期实验于2017年3月开始。

   OPC-167832:OPC-167832是大冢公司开发的一种喹诺酮类药物(carbostyril),对生长中和细胞内的杆菌均有杀菌作用。单次递增剂量研究将于2017年末完成。计划于2018年开展OPC-167832单独和联合迪拉马尼(delamanid)使用的多次递增剂量/早期杀菌活性(EBA)研究。

   PBTZ169:PBTZ169是瑞士联邦理工学院(洛桑)和结核病创新药物(Innovative Medicines for Tuberculosis, iM4TB)开发的苯并噻嗪类药物。I期试验已经完成,结果尚未公布。俄罗斯联邦已经开始进行II期试验。

   Pretomanid:Pretomanid是一种硝基咪唑类药物,正在由全球结核病药物开发联盟(TB联盟)研发。目前该药作为治疗药物敏感性结核病和耐药结核病(包括XDR-TB)的联合方案的一部分,正在开展试验。

   Q203:Q203是一种新型的咪唑并吡啶类化合物,由Qurient(韩国)研发。在2个I期试验中,对不同剂量水平的单次给药进行了检验。

   SQ109:SQ109是Sequella Inc.(美国)和美国国立卫生研究院的科学家发现的一种药物。在俄罗斯联邦的7个临床中心已经完成了将药物添加到耐多药结核病标准方案中的IIb / III期试验; 2017年3月新闻稿报道了安全性,有效性和耐受性方面的积极成果。美国正在实施II期试验。

   Sutezolid:Sutezolid (PNU-100480)是一种恶唑烷酮类药物,而且是利奈唑胺的类似物。2012年发布的一项早期杀菌活性研究的结果显示,这一药物治疗14天后,可使集落形成单位的数量相比基线水平出现明显降低。2017年1月,Medicines Patent Pool宣布已与约翰·霍普金斯大学签署许可协议,以促进sutezolid与其他药物联合应用于临床开发。2017年世界结核病日,结核病联盟和Medicines Patent Pool宣布了关于Sutezolid临床开发的许可协议。

   2、已获批正在试验增加适应症的药物

   氯法齐明:氯法齐明是一种用于治疗麻风病的利米胺。它目前正在TB感染的临床前模型中探索它在耐多药结核病治疗中的应用,以更好地了解其抗TB效果。制造该药的诺华公司已经撤回了对二期试验的支持; 然而,氯法齐明继续作为III期临床试验的MDR-TB治疗方案的一部分进行试验。

   左氧氟沙星:左氧氟沙星正在II期Opti-Q研究中进行测试。这是一项调查左氧氟沙星用于涂片阳性和培养阳性的成年耐多药肺结核患者的最佳剂量的研究。作为优化背景方案的一部分,正在测试四种剂量(11,14,17,20 mg/kg)。该试验正在秘鲁和南非实施,计划于2017年底完成。

   利奈唑胺:利奈唑胺是一种恶唑烷酮,有很强的抗结核活性。目前已广泛应用于耐药结核病的治疗。有良好的证据表明,加入治疗方案后,可提高培养转化率和治愈率。由于药物治疗窗口狭窄,最佳给药策略仍未知,结核病联盟正在实施一项II期临床试验,以评估5种剂量的利奈唑胺在肺结核成人患者中的抗分枝杆菌活性、安全性、耐受性和药代动力学。

   莫西沙星:莫西沙星正在进行针对包括药物敏感结核病和耐药结核病在内的多个新的治疗方法试验。

   硝唑尼特:硝唑尼特是一种抗寄生虫药物。一项在海地的进行II期试验正在对其抗结核杆菌作用进行测试。

   利福平(高剂量):2016年发表了来自PanACEA联盟的多组,多阶段结核病(MAMS-TB)试验的结果。结果显示,在12周内给予35mg/kg利福平是安全的,稳定培养转化时间从62天缩短至到48天。其他试验组,包括10mg/kg或20mg/kg利福平,莫西沙星和SQ109的各种组合,与对照组相比没有显着改善。当所有的数据都考虑在内时,试验表明使用35mg/kg剂量的利福平12周可能改善治疗结果。这项试验是第一个多臂适应性试验设计,在结核病高负担国家的多个地点成功实施。这可能有助于为低成本地加快测试新的结核病治疗方案铺平道路。

   利福喷汀:目前有3项研究正在考察利福喷丁在治疗药物敏感性结核病方面的有效性。从2016年开始,结核病研究联盟(TB Trial Consortium,TBTC)研究31 / A5349,正在使用利福喷汀联合或不联合使用莫西沙星将药物敏感性肺结核的治疗时间缩短至4个月。TBTC研究35是一项针对新的利福喷丁水分散性儿科配方的药代动力学研究,计划于2018年在南非的两个点开始。TBTC研究37是一项为期6周每日服用利福喷丁的安全性和有效性的III期临床试验,用以在低结核病负担地点治疗HIV阴性病人中的结核病潜伏感染者。正在将它与当地已有的一项3-4个月的基于利福霉素的方案进行比较。

   3、新的药物敏感或耐药结核治疗方案,新的联合治疗方案都处于II期或III期临床试验阶段。

   ACTG A5343 DELIBERATE:ACTG A5343 DELIBERATE试验正在药物动力学和药物相互作用的研究中,检测迪拉马尼(delamanid)和贝达喹啉的单独和联合使用方案的心脏毒性。试验由NIH / NIAID赞助。

   endTB:endTB试验于2017年开始,该试验将对治疗MDR-TB或XDR-TB的几种治疗方案与现有的WHO推荐的治疗方案(治疗周期更长)进行比较。所研究的方案中的药物包括贝达喹啉或迪拉马尼(delamanid)(或两者都有)、莫西沙星或左氧氟沙星,以及吡嗪酰胺加利奈唑胺或氯法齐明(或两者都有),组成多种联合方案。

   MDR-END:MDR-END试验是调查一项使用迪拉马尼(delamanid)利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺的9-12月方案,用于对氟喹诺酮类药物敏感的耐多药结核病患者的治疗。

   NeXT:NeXT研究是一项应用6-9个月的无注射剂方案(包括贝达喹啉、乙硫异烟胺或高剂量异烟肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺)治疗MDR-TB,并与WHO推荐的12个月短疗程方案进行比较。从2016年开始在南非招募患者。

   NiX-TB and ZeNix:NiX-TB试验是使用贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺(全部口服)联合治疗6个月,考察其对广泛耐药结核病(XDR-TB)和治疗不耐受的耐多药结核病人的安全性和有效性。南非的结核病联盟正在实施这个计划。主要终点是完成治疗6个月后细菌学失败的发生率(复发或临床失败)。首先报道的15名患者治愈率为87%。一项名为ZeNix的后续试验将探索利奈唑胺的较低剂量和较短的持续时间以使其毒性最小化。

   结核病联盟也正在实施贝达喹啉,pretomanid,莫西沙星和吡嗪酰胺(BPaMZ)的IIc期临床试验,主要终点为2个月的培养转化。此前BPaMZ方案的IIb期临床研究显示,耐多药结核病患者在2个月时的培养转化率接近100%。

   总的来说,这两种方案可能只用于所有活动性结核病患者的口服药物治疗,最长不超过6个月。

   STREAM:STREAM 1期试验是用来比较耐多药结核病9个月方案与18-24个月方案的。适用于利福平耐药和没有证据表明对氟喹诺酮类药物或卡那霉素耐药的肺结核患者。这一试验正在埃塞俄比亚、蒙古、南非和越南、实施。预计2018年将取得最终结果。

   TB-PRACTECAL:TB-PRACTECAL试验是一项II/III期试验,旨在评价包括贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺、联合或不联合莫西沙星或氯法齐明的6个月治疗方案的安全性和有效性。该方案用于治疗成人MDR-TB或XDR-TB患者。这项试验正在白俄罗斯、乌兹别克斯坦和南非进行。[编译:刘二勇、何金戈、周林,来源:中国疾控中心结核病预防控制中心]


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